Del Paggio, MD, de la Școala de Medicină a Nordului Ontario din Thunder Bay, în Lancet Oncology

Nouă dintre cele 17 studii de fază III incluse în analiză au avut un indice de fragilitate de 2 sau mai puțin, numărul minim de modificări de la evenimente non-evenimente la evenimente clinice care ar duce la pierderea nivelului de semnificație statistică pre-specificat. În cele nouă studii, indicele de fragilitate a fost de 1% sau mai puțin din dimensiunea eșantionului total.

În cinci dintre cele 17 studii, numărul pacienților pierduți la urmărire a depășit indicele de fragilitate, a raportat Ian F. Tannock, MD, de la Universitatea din Toronto, și Joseph C. Del Paggio, MD, de la Northern Ontario School of Medicine în Thunder Bay, în Lancet Oncology.

„Autoritățile de reglementare au fost remis în mod remarcabil, în opinia mea, în ceea ce privește acceptarea oricărui agent nou care, într-un studiu randomizat, arată un nivel de semnificație mai mic de 0,05 pentru un obiectiv aprobat de la momentul evenimentului“, a declarat Tannock pentru MedPage Today. „În special în domeniul cancerului, acest lucru a condus la înregistrarea medicamentelor cu activitate foarte limitată. Am avut și niște medicamente foarte bune … care au avut în mod clar efecte majore asupra supraviețuirii și a calității sale“.

„O mulțime de studii arată într-adevăr efectele mici ale medicamentelor, iar FDA și EMA [Agenția Europeană a Medicamentelor], în general, le-au autorizat încă“, a adăugat el. Efectele unor probleme ale obiectivelor surogat și efectul fragilității acestor studii înseamnă probabil că atunci când unele dintre aceste medicamente sunt utilizate în situații clinice de zi cu zi, beneficiile sunt complet pierdute.

Problemă controversată

În introducerea lor la raport, Tannock și Del Paggio au remarcat faptul că dependența de valorile P pentru a stabili semnificația studiilor clinice are o istorie controversată și rămâne controversată. Societatea Americană de Oncologie Clinică și Societatea Europeană de Oncologie Medicală au afirmat că o valoare P

Indicele de fragilitate oferă o măsură de asigurare că un efect pozitiv demonstrat de un studiu randomizat este un efect adevărat sau real, au continuat autorii. Ei au aplicat principiile fragilității statistice într-o evaluare a studiilor clinice de fază III care au susținut aprobările recente ale FDA pentru medicamentele oncologice.

Folosind datele disponibile de pe site-ul FDA, Tannock și Del Paggio au identificat aprobările oncologice ale agenției din 2014 până în 2018. Au efectuat apoi o revizuire a literaturii pentru a identifica studiile de fază III asociate cu medicamentele aprobate. Au limitat analiza la studii cu două brațe de tratament, randomizare 1: 1 și rezultate primare pozitive semnificative pentru populația cu intenție de tratament.

Autorii au calculat indicele de fragilitate pentru fiecare studiu prin adăugarea unui eveniment la brațul experimental în timp ce scădea un non-eveniment, menținând același număr total de evenimente și non-evenimente. Au continuat adunarea / scăderea până la semnificația statistică (definită ca P

FDA a aprobat 55 de medicamente anticanceroase pentru indicații noi în perioada examinată. Majoritatea (29 din 55) dintre medicamente au primit aprobare pe baza studiilor de fază I sau II. Cinci studii au avut supraviețuirea globală ca obiectiv principal suganorm plafar, iar 19 au folosit un obiectiv surogat de la momentul la eveniment, cel mai adesea supraviețuirea fără progresie. Mai mult de jumătate din aprobările de medicamente (30 din 55) s-au bazat pe o măsură a răspunsului tumoral ca obiectiv principal.

Tannock și Del Paggio au identificat studii randomizate de fază III pentru setări sau indicații aprobate pentru 36 din cele 55 de medicamente. Au eliminat 19 din 36 pentru analiza fragilității din cauza alocării inegale a pacienților între grupurile de tratament (n = 16) sau a unui punct final final statistic negativ până la eveniment (n = 3). Restul de 17 studii au avut o dimensiune medie a eșantionului de 452 și un interval de 220 până la 2.840 de pacienți.

Date fragile

Cele 17 studii au avut un indice mediu de fragilitate de 2, ceea ce înseamnă că două evenimente au fost necesare pentru a schimba un rezultat semnificativ statistic cu unul nesemnificativ. Șase studii au avut un indice de fragilitate de 0 (P> 0,05 prin testul exact al lui Fisher); analiza chi-pătrat a fost utilizată pentru a calcula valoarea P raportată pentru unul dintre studii și testul stratificat log-rank pentru celelalte cinci. Doar un medicament inclus în analiză (daratumumab, Darzalex) a avut mai mult de un test de fază III pozitiv pentru stabilire și indicație.

Publicarea studiului a urmat unui apel recent de a „retrage semnificația statistică” în favoarea intervalelor de încredere. Recunoscând că intervalele de încredere nu reprezintă un panaceu, autorii au susținut că eliminarea valorilor P ca un fel de Sfânt Graal al rezultatelor studiilor clinice ar contribui la punerea capăt hype nefondate și respingerea efectelor potențial cruciale.

„Să fim clari despre ceea ce trebuie să se oprească: nu ar trebui să concluzionăm niciodată că nu există„ nicio diferență ”sau„ nicio asociere ”doar pentru că o valoare P mai mare decât un prag cum ar fi 0,05 sau, în mod echivalent, deoarece un interval de încredere a exclus zero,” Valentin Amrhein , Dr., De la Universitatea din Basel din Elveția, și colegii au scris în Nature. Nici nu trebuie să concluzionăm că două studii sunt în conflict, deoarece unul a avut un rezultat semnificativ statistic, iar celălalt nu.

Definirea unui rezultat care îndeplinește un prag statistic specificat ca fiind „real” a determinat oamenii de știință și editorii de reviste să „privilegieze astfel de rezultate, distorsionând astfel literatura respectivă”.

„Nu pledăm pentru interzicerea valorilor P, a intervalelor de încredere sau a altor măsuri statistice, doar că nu ar trebui să le tratăm categoric“, a declarat grupul lui Amrhein.

Ca răspuns la o invitație din partea autorilor înainte de publicare, peste 800 de persoane au semnat de comun acord.

Charles Bankhead este editor senior pentru oncologie și acoperă, de asemenea, urologia, dermatologia și oftalmologia. S-a alăturat MedPage Today în 2007. Urmăriți

Dezvăluiri

Tannock și Del Paggio nu au dezvăluit relații relevante cu industria.

Sursa primara

The Lancet Oncology

Referință sursă: Del Paggio JC și Tannock IF „Fragilitatea studiilor de fază III care susțin medicamentele anticanceroase aprobate de FDA: O analiză retrospectivă” Lancet Oncol 2019; DOI: 10.1016 / S1470-2045 (19) 30338-9.

Chirurgia artroscopică pentru lacrimi meniscale degenerative la pacienții cu osteoartrita ușoară a genunchiului nu a avut niciun beneficiu pentru funcție sau durere, a fost determinată o meta-analiză.

În studiile randomizate care au inclus 805 de pacienți, diferența medie standardizată pentru funcție la 6 luni a fost de 0,25, care a fost transformată într-un scor de leziuni la genunchi și osteoartrită de 5,6 (IÎ 95% 0,45-10,8). Acest lucru nu a atins diferența minim importantă de 10, potrivit Moin Khan, MD, de la Universitatea McMaster din Hamilton, Ontario, și colegii săi.

De asemenea, procedura nu a arătat beneficii pentru durere la 6 luni, cu o diferență medie de 0,20 (95% CI -0,67 până la 0,26, P = 0,36) la scări analogice vizuale, au raportat cercetătorii în CMAJ.

Mulți pacienți cu osteoartrita genunchiului (OA) au, de asemenea, lacrimi degenerative meniscale și, în timp ce studiile randomizate anterioare nu au găsit niciun beneficiu pentru chirurgia artroscopică cu artrită severă, rolul intervenției chirurgicale în contextul OA mai ușoară este mai puțin clar.

Pentru a evalua dovezile disponibile pentru chirurgia artroscopică versus managementul non-operator la acești pacienți, Khan și colegii săi au efectuat o revizuire sistematică a literaturii, identificând șapte studii randomizate.

Un studiu a avut un risc scăzut de părtinire, în timp ce celelalte șase au avut un risc incert sau ridicat.

Vârsta medie a pacienților a fost de 56 de ani și toți aveau lacrimi degenerative meniscale.

Cinci dintre studii au evaluat funcția pe termen lung, până la 2 ani după procedură și au constatat diferențe medii standardizate de 1,6 (IÎ 95% minus 2,2-5,2) la scorul rezultatului genunchiului, care nu a atins pragul diferenței minim importante pacienți.

Un alt instrument pentru evaluarea funcției, Scara de scor a genunchiului Lysholm, nu a găsit nici o îmbunătățire cu intervenția chirurgicală în trei studii, cu o diferență medie standardizată de 0 (IC 95% minus 0,22-0,21, I2 = 0%, P = 0,46)

„[Diferența minim importantă] este cel mai mic efect pe care un pacient informat l-ar percepe ca fiind suficient de valoros pentru a justifica o schimbare în managementul terapeutic atunci când se cântărește beneficiile anticipate împotriva posibilelor daune ale unei intervenții”, au explicat cercetătorii.

Heterogenitatea a fost scăzută în aceste cinci studii (I2 = 20%, P = 0,28).

Trei studii au considerat durerea pe termen lung și, din nou, nu au constatat nicio îmbunătățire a scorurilor durerii, cu diferențe medii de minus 0,06 (IC 95% minus 0,28-0,15).

Și în aceste studii, eterogenitatea a fost scăzută (I2 = 0%, P = 0,75).

Două dintre studii au inclus informații despre evenimente adverse. Într-unul, a existat o infecție în grupul chirurgical, iar în al doilea, trei pacienți din grupul chirurgical și doi martori au avut evenimente adverse grave, inclusiv un deces în fiecare grup.

„In contextul resurselor medicale limitate, clinicienii trebuie sa selecteze cu atentie pacientii cu patologie meniscala degenerativa care ar beneficia de interventia chirurgicala“, au scris Khan si colegii sai.

Rezultatele acestei meta-analize sugerează că „un studiu inițial al intervențiilor neoperatorii ar trebui să joace un rol important pentru pacienții de vârstă mijlocie”, au afirmat ei.

Într-un comunicat de presă, co-autorul Mohit Bhandari, MD, dr., De asemenea, de la Universitatea McMaster, a declarat că „debridarea artroscopică sau spălarea osteoartritei genunchiului a fost supusă unui control mult bazat pe studii care sugerează că pacienții nu obțin niciun beneficiu din procedură. Sunt îngrijorat de faptul că mulți chirurgi din întreaga lume pot efectua în continuare această procedură. „

Acest studiu oferă „dovezi moderate” pentru lipsa de beneficii pentru intervenția chirurgicală în OA ușoară, dar vor fi necesare cercetări suplimentare pentru a clarifica mai complet costurile abordărilor chirurgicale și nechirurgicale și pentru a examina influența unor factori precum indicele și durata masei corporale și severitatea simptomelor.

Rezultatele mai multor studii în curs ar trebui, de asemenea, să ofere îndrumări suplimentare atunci când sunt disponibile, au menționat cercetătorii.

O limitare a analizei a fost punerea în comun a diferitelor măsuri de rezultat diferite.

Dezvăluiri

Autorii au dezvăluit relații relevante cu Smith Nephew, Stryker, Amgen, Zimmer, Moximed, Bioventus, DePuy și Eli Lilly.

Sursa primara

CMAJ

Referință sursă: Khan M, și colab. „Chirurgie artroscopică pentru lacrimi degenerative ale meniscului: o revizuire sistematică și meta-analiză“ CMAJ 2014; DOI: 10.1503 / cmaj.140433.